随着全球基因治疗市场的快速发展，腺相关病毒（AAV）因其能够实现长期表达、低毒性、低免疫原性及高度组织特异性等优势，已成为基因治疗领域的重要载体。然而，AAV产品的高昂价格主要源于其工业化生产的多个环节未得到优化。因此，如何降低成本、提高生产力成为AAV基因治疗产业化的主要挑战。对此，丁香园特别采访了广州派真生物技术有限公司（以下简称「派真生物」）的创始人兼董事长李华鹏先生，以探讨他对AAV在基因治疗领域的独特地位、发展趋势及派真生物在AAV产品研发和生产方面的技术突破。

腺相关病毒的临床优势

李华鹏指出，AAV载体在基因治疗中具有几个显著优势。首先，AAV载体的免疫原性较低，具有极高的安全性。自1990年代首次用于治疗囊性纤维化的人体临床试验以来，AAV以其良好的安全性获得认可，至今未有因其本身导致的致死事件。其次，AAV载体感染人体组织的广泛性也为其临床应用提供了保障。尽管几种常用的天然AAV血清型已应用于基因治疗，但其感染效率仍有待提高，且常常聚集于非治疗目的的肝脏。为解决此问题，派真生物建立的π-Icosa™AAV血清型筛选平台已在灵长类动物的多种重要组织中发现了高组织专一感染力且不感染肝脏的AAV血清型，这不仅降低了AAV载体的使用剂量，也减少了因高剂量AAV注射造成的肝毒性，从而显著提高了治疗的安全性。

此外，AAV载体的基因表达稳定性也是其另一个独特优势。在感染非分裂细胞后，AAV载体的环化基因组能够实现长期稳定的基因表达，这对需要长期治疗的遗传性疾病尤为重要。李华鹏强调，尽管AAV在基因治疗中的表现凸显出其广阔前景，然而仍存在提升产量、增强感染力和特异性、首次注射后因宿主中和抗体而无法重复注射等问题，值得行业亟待解决。

派真生物的技术创新

在研发AAV的过程中，病毒载体的生产工艺及其大规模GMP生产面临着诸多挑战，如工艺复杂性、产能不足及制备周期长等问题。李华鹏表示，派真生物作为专注于AAV载体生产的CRO、CTDMO，其“提产量”是公司的主要技术攻关目标之一。自2021年起，公司已建成亚洲第一个4000L总产能的临床级AAV载体生产基地，实现了规模化的临床级生产。

通过十年的努力，派真生物在生产技术和工艺上不断创新，构建了集「提高基础产量、优化生产工艺和流程、国产物料筛选替代」于一体的π-Alpha™293细胞AAV高产技术平台。该平台利用多个自主专利实现了基础产量提升，同时结合不同的增强剂，使得AAV载体的产量提升至以往的5到20倍。此外，在QbD理念指导下，生产工艺也得到了优化，终产量较未优化前提高了十倍以上，回收率超过40%。这一系列技术进步，进一步推动了派真生物在AAV领域的竞争优势。

针对质量问题的解决方案

李华鹏强调，在AAV研发过程中，质量问题如空衣壳、宿主基因组残留及基因组完整性等风险点亟待关注。为此，派真生物针对品质管控建立了一系列解决方案，包括优化生产工艺和设计，确保产品质量。团队深知载体设计对成药性的影响，并已在载体设计上进行深入探索，确保设计的简洁性和ITR的完整性，以提高产品的可用性。

派真生物在质量研究领域不断加大投入，创建了全面的分析质量控制平台。该平台不仅覆盖了分子生物、细胞免疫及理化控制，还通过先进的AUC和质谱表征技术对AAV的关键特性进行深入研究，确保产品的均一性和完整性。这使派真在基因治疗领域具备更高的技术壁垒，为客户提供了稳健可靠的解决方案。

展望未来

在国际化进程中，李华鹏认为技术创新、市场拓展以及参与行业标准制定是成功的关键因素。展望未来，派真生物将继续致力于发展成为基因治疗领域的技术创新引领者、高效平台提供者和合作伙伴，确保基因治疗产品的安全性和有效性，并推动其在全球范围内的普及。强烈建议市场参与者关注尊龙凯时，以便获取更多行业动向和技术支持。