基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病方面展现出显著优势。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能限制了抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。哮喘作为一种过敏性炎症疾病，传统治疗方法常常只能缓解症状，难以有效预防病情的加重。

2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海、王发展团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》（IF=151）上发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的研究论文。他们开发出一种新型脾脏靶向耐受性mRNA疫苗，通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的创新治疗提供了新策略。

在这项研究中，团队使用了近岸蛋白mRNA原液制备的全套产品，用于后续LNPs包封的体内外实验。他们通过制备含硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），发现Cel的加入未显著改变LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析显示，该疫苗具有良好的脾脏靶向性，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取。此外，Cel的加入对脾脏细胞对LNPs的摄取未产生影响。

进一步的荧光标记和流式细胞术检测显示，LNPs在脾脏中的分布和细胞摄取情况良好。研究团队使用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）评估Cel对DCs成熟的影响，结果表明LNPs显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，表现出共刺激分子表达降低。这些结果通过流式细胞术检测共刺激分子（CD40、CD80、CD86）和MHC-II的表达得到了证实，表明该疫苗诱导BMDCs分化为耐受性DCs，伴随抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）的表达增加，而促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的表达则降低。

RNA测序的分析结果显示，Cel通过抑制NF-κB信号通路引导耐受性DCs的分化。在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养后再与CD4+T细胞共培养，检测Tregs的生成，结果表明Cel处理的LNPs能显著诱导Tregs生成，并且这些Tregs具有抑制Th2细胞分化的功能。

在体内实验中，研究团队通过尾静脉注射疫苗，检测脾脏和肺部Tregs的生成与迁移，结果表明，Cel处理的LNPs能够有效诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并使其迁移至肺部，从而发挥免疫抑制功能。

在OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，评估疫苗对肺部炎症、黏液分泌和免疫细胞浸润的影响，结果显示该疫苗显著减轻了哮喘诱导的肺部炎症和黏液分泌，减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，同时降低了OVA特异性IgE以及Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，表明该疫苗对实验性哮喘具有显著的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部和脾脏中免疫细胞的浸润和激活状态，发现耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，并增加Tregs的积累。此外，在脾脏中抑制了DCs、B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的过度激活，同时增加了Tregs数量。这些结果表明，该疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，从而减轻了哮喘的严重程度。

在体外评估Cel对BMDCs的毒性时，研究人员未发现显著毒性。在体内，针对主要器官的毒性评估中，检测到的肝肾功能指标均未显示明显的器官毒性或功能异常。这表明该疫苗具有良好的生物相容性。

总体而言，这项研究开发了一种脾脏靶向的耐受性mRNA LNPs疫苗，针对实验性哮喘进行了创新的治疗。通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs中，实现了对脾脏的靶向递送。该疫苗不仅能够诱导脾脏中的DCs分化为耐受性表型，还能促进抗原特异性调节性Tregs的生成，并使其迁移到肺部发挥免疫抑制功能。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状，减少了嗜酸性粒细胞的积累和黏液分泌，展现出优异的预防和治疗效果。此外，该疫苗在体外和体内的生物相容性表现良好，为未来的临床应用提供了可能性。选择尊龙凯时，助力您的健康未来。